Πολλαπλή σκλήρυνση-τι είναι και πως αντιμετωπίζεται
σήμερα
H Πολλαπλή
Σκλήρυνση είναι χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος
αυτοάνοσης αρχής και ως τέτοια είναι απρόβλεπτη στην έναρξη και την πορεία της.
Χαρακτηρίζεται σαν απομυελινωτική επειδή προσβάλλει άμεσα και εκτεταμένα τα
έλυτρα μυελίνης των νευρικών ινών αλλά δεν φείδεται και των νευραξόνων άλλοτε
από την έναρξη και άλλοτε αργότερα. Η εμφάνισή της εξαρτάται από περιβαλλοντικούς,
γενετικούς και ανοσολογικούς παράγοντες.
Από τους περιβαλλοντικούς, τυχόν προηγηθείσα λοίμωξη από τον ιό Epstein Barr
μετά την παιδική ηλικία, το κάπνισμα, η έλλειψη βιταμίνης D, το τραύμα και το
stress φαίνεται να ευοδώνουν την
εμφάνισή της ενώ η έρευνα σχετικά με τη γενετική επίδραση δεν έχει δώσει
οριστικά αποτελέσματα. Ωστόσο η σκλήρυνση κατά πλάκας δεν αποτελεί κληρονομούμενη νόσο.
Σαν πολυπαραγοντική δεν ακολουθεί τους μενδελιανούς κανόνες. Παρόλα αυτά στο 10% - 15% των περιπτώσεων αναφέρεται
κάποιος συγγενής στο οικογενειακό περιβάλλον που έχει επίσης τη νόσο ενώ παιδιά
που έχουν και τους δύο γονείς με σκλήρυνση κατά πλάκας εμφανίζουν και τα ίδια
τη νόσο σε ποσοστό 5,8%. Αντίθετα παιδιά που έχουν ένα πάσχοντα γονέα την
εμφανίζουν σε ποσοστό 1,8%.
Η σκλήρυνση κατά πλάκας
κλινικά χαρακτηρίζεται από την επεισοδιακή εμφάνιση νευρολογικών συμπτωμάτων σε
νεαρούς ενήλικες, εφήβους και λιγότερο στη μέση ηλικία. Χαρακτηριστικό της
νόσου αποτελεί το πρότυπο της βλάβης που χαρακτηρίζεται από διασπορά στον χώρο
(συμπτώματα από διαφορετικά σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος) και στον χρόνο (περιοδική εμφάνιση νέων ή
επανεμφάνιση παλαιών συμπτωμάτων της νόσου). Υπολογίζεται ότι 2.500.000 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο έχουν
πολλαπλή σκλήρυνση, εκ των οποίων περίπου οι 500.000 είναι στην Ευρώπη.
Ανάλογα με την πορεία
της, η νόσος διακρίνεται σε Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα, Δευτερογενώς προϊούσα,
Πρωτοπαθώς προϊούσα και τέλος Υποτροπιάζουσα προϊούσα. Η συχνότερα εμφανιζόμενη
μορφή είναι η Υποτροπιάζουσα, που αφορά το 80%-85% όλων των περιπτώσεων, όπου η
εμφάνιση νέων συμπτωμάτων και σημείων ολοκληρώνεται μέσα σε μερικές ημέρες.
Αυτά παραμένουν για άλλοτε άλλο διάστημα και μετά υποχωρούν, συχνά εντελώς. Η
μορφή αυτή σε ένα ποσοστό έως 50% εξελίσσεται σε Δευτερογενώς προϊούσα μορφή
μέσα στην επόμενη 20ετία. Η Πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή αποτελεί το 10-15% των περιπτώσεων
και η Υποτροπιάζουσα προϊούσα περίπου το 5% του συνόλου των περιπτώσεων.
Η πορεία της νόσου είναι
καλύτερη για τις γυναίκες, τους Ινδοευρωπαίους, τις νεότερες ηλικίες και τις
περιπτώσεις με μονοσυμπτωματική έναρξη (π.χ. ένα σύμπτωμα όπως οπτική νευρίτιδα
ή αιμωδίες). Τα συνήθη σημεία και συμπτώματα
είναι αδυναμία σε ένα ή περισσότερα άκρα (στην πλειονότητα των ασθενών),
διαταραχή όρασης του ενός οφθαλμού (εμφανίζεται στο ¼ περίπου των ασθενών),
παραισθησίες (περίπου στο 20%των ασθενών), διπλωπία (στο1/10 περίπου των
ασθενών), ενώ λιγότερο συχνά παρατηρείται ίλιγγος, αίσθημα καύσου και αίσθημα ηλεκτρικής εκκένωσης στην
σπονδυλική στήλη και τα πόδια, νευραλγία τριδύμου και δυσαρθρία.
Οι διαγνωστικές εξετάσεις που γίνονται για
τη διάγνωση της νόσου είναι κατά κύριο λόγο η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου
και νωτιαίου μυελού, η οσφυονωτιαία παρακέντηση (λήψη δείγματος από το
εγκεφαλονωτιαίο υγρό που βρέχει το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα ) και ειδικές νευροφυσιολογικές εξετάσεις που
αναδεικνύουν καθυστέρηση του ερεθίσματος όπως είναι τα προκλητά δυναμικά. Παρά
την μεγάλη εξέλιξη στις διαγνωστικές μας δυνατότητες παραμένουν δυσκολίες όπως
η δυσκολία έγκαιρης
διάγνωσης, η δυσχέρεια διαφορικής διάγνωσης από άλλες παθήσεις που μιμούνται
την Πολλαπλή Σκλήρυνση και η έλλειψη βιολογικών δεικτών παρακολούθησης της
πορείας της νόσου και της απάντησής της στη θεραπεία.
Ως προς την αντιμετώπιση,
εφόσον πρόκειται για αυτοάνοση νόσο, δεν υπάρχει ριζική θεραπεία. Ωστόσο, την
τελευταία εικοσαετία έχει επιτευχθεί μεγάλη πρόοδος στην ανάπτυξη αγωγών με
ανοσοτροποποιητική δυνατότητα που στοχεύουν αφενός στην αναχαίτιση των υποτροπών της νόσου και τη μείωση της
διάρκειας και βαρύτητας της τυχόν υποτροπής και αφετέρου στην καθυστέρηση της
εξέλιξης της αναπηρίας (κινητικής και γνωσιακής).
Η πρώιμη διάγνωση και η
έγκαιρη έναρξη της θεραπείας έχουν μεγάλη σημασία για την αντιμετώπιση και των
υποτροπών και της εξέλιξης της νόσου. Οι υπάρχουσες σήμερα ανοσοτροποποιητικές
θεραπείες της Πολλαπλής Σκλήρυνσης διακρίνονται σε πρώτης και δεύτερης
επιλογής. Πρώτης επιλογής θεωρούνται οι Ιντερφερόνες και η οξική Γλατιραμέρη,
ενώ δεύτερης είναι η Μιτοξανδρόνη, η Ναταλιζουμάμπη και η Φιγκολιμόδη.
Πρόκειται για ουσίες δοκιμασμένες στο χρόνο, με γνωστό το εύρος της
αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς τους. Σύμφωνα με τις διεθνείς
κατευθυντήριες οδηγίες, η αλλαγή θεραπείας από την θεραπεία πρώτης επιλογής σε
δεύτερης θα πρέπει να αποφασίζεται όταν υπάρχουν αποδείξεις ανεξέλεγκτης νόσου
(δύο ή περισσότερες υποτροπές το χρόνο ή μια σοβαρή υποτροπή συνδυασμένη με
πλημμελή ανάρρωση ή μεγάλη δραστηριότητα στη μαγνητική (νέες εστίες)) ή σοβαρές
ανεπιθύμητες ενέργειες.
Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα των
παλαιότερων αγωγών (ιντερφερόνες και οξική γλατιραμέρη), αυτή αποδεικνύεται
από μακροχρόνιες μελέτες καθώς και από μεταναλύσεις με μεγάλο αριθμό ασθενών, που
πιστοποιούν ότι έχουν μεταβάλει μέσα στο χρόνο, τη φυσική πορεία της νόσου.
Λιγότεροι ασθενείς, σε σχέση με πριν τη χρήση τους, εμφανίζουν σοβαρή αναπηρία
και σαφώς περισσότεροι απ’ ότι παλαιότερα, παραμένουν για μεγάλα χρονικά
διαστήματα χωρίς υποτροπές. Έχουν επίσης πολύ μικρότερες πιθανότητες να
αναπτύξουν την προοδευτική μορφή της νόσου, σε σχέση με εκείνους που δε
λαμβάνουν αγωγή. Η όσο το δυνατόν πιο έγκαιρη έναρξη της θεραπείας αυξάνει την
αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια του αποτελέσματος. Το όφελος σε
βάθος χρόνου είναι πολύ σημαντικό και όσον αφορά στη διαφύλαξη του όγκου της
εγκεφαλικής ουσίας και των ανώτερων λειτουργιών αφού φαίνεται ότι καθυστερεί
την επιδείνωση των ανώτερων νοητικών λειτουργιών (μνήμη, συγκέντρωση). Η
ανάπτυξη νέων συσκευών χορήγησης έχει σημαντικά βελτιώσει τη χρήση τους, παρόλα
αυτά παραμένουν ζητήματα σχετικά με την ευκολία της ένεσης. Για
την αντιμετώπιση των προβλημάτων αυτών, αναπτύχθηκε νέα συσκευασία σε φύσιγγες
της IFNB-1a υποδόριας χορήγησης, νέα μορφή IFNB-1a ενδομυϊκής χορήγησης (η
Πεγκυλιωμένη IFNB-1a) με στόχο την αύξηση του χρόνου δράσης μεταξύ των δύο
δόσεων (κάθε 15 ημέρες) και τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών, ενώ πρόσφατα
εγκρίθηκε η δόση 40 mg/mL τρεις φορές ημερησίως της οξικής γλατιραμέρης, μια
νέα δηλαδή λιγότερο συχνή χορήγηση σε σύγκριση με την καθημερινή δόση των 20 mg/mL.
Πρακτικά, για τον
ασθενή, όμως, η μεγάλη επιτυχία της τελευταίας δεκαετίας είναι η δημιουργία
νέων σκευασμάτων χορηγούμενων από το στόμα, όπως η εγκεκριμένη από το 2011
Φινγκολιμόδη (Gilenya), με άδεια σκευάσματος 1ης επιλογής στις ΗΠΑ και 2ης επιλογής στην
Ευρώπη που έχει ήδη συγκεντρώσει σημαντική κλινική εμπειρία από μεγάλο αριθμό
ασθενών καθώς και τα προσφάτως εγκεκριμένα σκευάσματα 1ης επιλογής
Τεριφλουνομίδη και διμεθυλφουμαρικό που αναμένεται να κυκλοφορήσουν άμεσα στη
χώρα μας.
Η φιγκολιμόδη έχει αποδείξει την
αποτελεσματικότητά της σε δύο μεγάλες διπλές-τυφλές πολυκεντρικές μελέτες φάσης
3 όπου συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο και με ιντερφερόνη. Ο πρώτος στόχος των
μελετών ήταν η μείωση του ετήσιου ρυθμού υποτροπών και οι δευτερεύοντες αφορούσαν
στην επιβράδυνση της συσσώρευσης αναπηρίας, τις βλάβες στη μαγνητική τομογραφία
και την εγκεφαλική ατροφία. Σε όλες
αυτές τις παραμέτρους έδειξε υπεροχή σε συνδυασμό με ένα προφίλ διαχειρίσιμων
ανεπιθύμητων ενεργειών που
περιλαμβάνουν τη βραδυκαρδία στην έναρξη της χορήγησης, την υπέρταση
μετά το δεύτερο μήνα, το οίδημα της ωχράς κηλίδας και εργαστηριακές ανωμαλίες
(λεμφοπενία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα) Οι ευρωπαϊκές αρχές πρόσφατα γνωμοδότησαν
υπέρ της άμεσης διεύρυνσης της
ένδειξης της φιγκολιμόδης, δηλαδή υπέρ
της αλλαγής θεραπείας σε αυτή
από οποιαδήποτε εγκεκριμένη αρχική θεραπεία για την πολλαπλή σκλήρυνση,
παρά την απουσία σχετικών δεδομένων από μελέτες.
Η τεριφλουνομίδη (Aubagio) κυκλοφορεί ήδη στις ΗΠΑ και την Ευρώπη και
η αποτελεσματικότητά της στην
υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση
ελέγχθηκε σε 3 μεγάλες φάσης 3 μελέτες όπου δοκιμάστηκαν τα 7 και 14 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο και
με ιντερφερόνη σε σχέση με το ρυθμό υποτροπών, τη συσσώρευση αναπηρίας και τα ευρήματα
στη μαγνητική τομογραφία. Η υπεροχή έναντι του placebo πιστοποιήθηκε ενώ βρέθηκε ότι τα 14mg έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα
με την ιντερφερόνη. Η τεριφλουνομίδη γενικά είναι καλά ανεκτή, όπως και η
πρόγονός της η λεφλουνομίδη που
χρησιμοποιείται στη ρευματολογία περίπου 15 χρόνια. Άνοδος των ηπατικών
ενζύμων, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, λέπτυνση των τριχών, ναυτία, αρθραλγία,
μη σημαντική λευκοπενία είναι οι πιο συχνές παρενέργειές της . Επί του παρόντος, οι ασθενείς πρέπει να
υποβάλλονται σε τακτικούς εργαστηριακούς ελέγχους (κάθε 15νθήμερο) για την
έγκαιρη αναγνώριση ηπατοτοξικότητας.
Το επόμενο
από του στόματος σκεύασμα που εγκρίθηκε στην Αμερική το 2013 και προσφάτως στην
Ευρώπη είναι ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας (BG12) που κυκλοφορεί σαν Tecfidera και που η κλινική του
αποτελεσματικότητα αποδείχτηκε με δύο εκτεταμένες μελέτες φάσης 3 έναντι του
εικονικού φαρμάκου και της οξικής
γλατιραμάτης όσον αφορά το ρυθμό υποτροπών, τη συσσώρευση αναπηρίας και τις
απεικονιστικές παραμέτρους. Πρόκειται για ένα καλά ανεκτό φάρμακο με ήπιες έως
μέτριας βαρύτητας παρενέργειες από τις οποίες συχνότερες είναι η ερυθρότητα του
προσώπου, τα γαστρεντερικά ενοχλήματα, ο κνησμός και η πρωτεϊνουρία. Και εδώ η
χρήση των φουμαρικών στην αντιμετώπιση της ψωρίασης για περισσότερο από μια
δεκαετία και η απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών προικίζει το φάρμακο με
αρκετά δεδομένα ασφάλειας.
Αξίζει επίσης να αναφερθεί
ότι συμπληρώνονται επτά χρόνια χρήσης και εμπειρίας του Natalizumab (Tysabri) στη χώρα μας, το οποίο
ενδείκνυται ως μονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υποτροπιάζουσες
μορφές, για πρόληψη των υποτροπών και καθυστέρηση στην εξέλιξη της αναπηρίας σε
ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου. Μέχρι σήμερα η υψηλή αποτελεσματικότητα του natalizumab παραμένει αδιαμφισβήτητη στην κλινική πράξη και
έχει χορηγηθεί σε μεγάλο αριθμό ασθενών με πολύ καλά αποτελέσματα, έτσι ώστε να
διατυπώνεται για πρώτη φορά ο όρος «ασθενής ελεύθερος νόσου», που σημαίνει:
χωρίς υποτροπές, χωρίς συσσώρευση αναπηρίας και χωρίς δραστηριότητα στη
μαγνητική τομογραφία. Το πρόβλημα που αναδείχθηκε είναι η εμφάνιση της προϊούσας
πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας και η έρευνα έκτοτε εστιάστηκε στον
προσδιορισμό των ασθενών που ευρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυτής
της σοβαρής επιπλοκής και στην αντιμετώπισή της, Η επαγρύπνηση κατά τη χρήση
του έχει οδηγήσει σε μείωση της εμφάνισής της.
Πέραν των ανοσοτροποποιητικών αγωγών, στην πολλαπλή
σκλήρυνση χρησιμοποιούνται επίσης φάρμακα για την αντιμετώπιση των ποικίλων συμπτωμάτων
που προκαλεί. Ένα από τα σοβαρότερα είναι οι διαταραχές κινητικότητας με
προεξάρχουσα τη δυσχέρεια στη βάδιση. Την τελευταία τριετία περίπου, για το
σκοπό αυτό χρησιμοποιείται η φαμπριδίνη (Fampyra) η οποία προσφέρει
σε έναν αξιόλογο αριθμό ασθενών βελτίωση στην ταχύτητα βάδισης όπως καταγράφηκε
σε κλινικές μελέτες, ενώ η βελτίωση αυτή παρατηρήθηκε νωρίς, μόλις 2 εβδομάδες
μετά την έναρξη της θεραπείας. Επιπλέον, οι ασθενείς είχαν βελτίωση και σε
άλλες παραμέτρους πέραν της ταχύτητας βάδισης, όπως στην ισορροπία, στην
κόπωση, στην αδυναμία των άκρων κ.α. Η φαμπριδίνη είναι ένας αποκλειστής διαύλων καλίου και δρα στους
απομυελινωμένους νευράξονες, ενισχύοντας την παραγωγή του δυναμικού δράσης ώστε
να άγονται περισσότερα ερεθίσματα στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση
ανεξάρτητα από τη συγχορηγούμενη αγωγή τους και ανεξάρτητα από τη μορφή της
νόσου, αφού δρα διαφορετικά από τις ανοσοτροποποιητικές αγωγές που χορηγούνται
στη νόσο.
Το τοπίο των θεραπευτικών επιλογών αναμένεται
να γίνει περισσότερο σύνθετο καθώς σύντομα θα έχουμε στη διάθεσή μας και νέα
μονοκλωνικά αντισώματα με πρώτο το alemtuzumab (Lemtrada), που
επαναπρογραμματίζει το ανοσοποιητικό σύστημα και εμφανίζει υψηλή
αποτελεσματικότητα με κάποιες ιδιαίτερες ωστόσο παρενέργειες, μερικές από τις
οποίες ήδη γνωρίζουμε πώς να τις διαχειριστούμε (αντιδράσεις έγχυσης). Για τις
άλλες ωστόσο, όπως τις αντιδράσεις της χυμικής αυτοανοσίας (θυρεοειδίτιδα,
θρομβοπενία, σπειραματονεφρίτιδα), που είναι και οι σοβαρότερες και απασχολούν
την ιατρική κοινότητα, φαίνεται πως δημιουργείται ένας αλγόριθμος πρόληψής τους
που εμπεριέχει στενή και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση.
Πάντως,
η απόφαση για τη θεραπεία (πότε να αρχίσει, ποια θεραπεία, πότε να σταματήσει)
θα πρέπει να είναι μια συναινετική απόφαση του γιατρού και του πάσχοντος από MS. Θα πρέπει να βασίζεται στην
εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου της νόσου για τον ασθενή, την πιθανότητα
του θεραπευτικού οφέλους και τις βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες ανεπιθύμητες
ενέργειες της θεραπείας (κίνδυνος).Η επικοινωνία των γνωστών ή πιθανών κινδύνων
και του ενδεχόμενου οφέλους στον ασθενή θα πρέπει να είναι αντικειμενική,
κατανοητή και αναλυτικά τεκμηριωμένη. Ο γιατρός πρέπει να είναι βέβαιος ότι η
πληροφορία έχει επαρκώς κατανοηθεί από τον ασθενή πριν την έναρξη και κατά τη
διάρκεια της θεραπείας.
Δρ Β. Κωσταδήμα
Νευρολόγος, Διευθύντρια ΕΣΥ
Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων
